El programa ARCADIA pretende diseñar una terapia avanzada dirigida para el tratamiento de las arritmias ventriculares en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC), partiendo para ello de un péptido, identificado por los grupos participantes, capaz de aumentar la expresión de los canales Nav1.5 y Kir2.1 que generan las corrientes INa e IK1, respectivamente.
Con este fin se reúnen los grupos de arritmias cardiacas del CNIC, peptidomiméticos del CSIC, y de electrofisiología cardiaca celular y Farmacología de la UCM.
La IC es un síndrome muy prevalente caracterizado por una alta morbilidad y mortalidad (alrededor del 50% en 5 años). Las arritmias ventriculares son alteraciones del ritmo cardiaco que pueden desencadenar fibrilación ventricular y muerte súbita (MSC).
La MSC de origen arrítmico es responsable de hasta el 50% de las muertes en pacientes con IC, independientemente de su etiología. En los pacientes con IC y arritmias ventriculares potencialmente mortales, el tratamiento de elección es la implantación de un desfibrilador, ya que en el potencialmente momento actual no se dispone de fármacos antiarrítmicos (FAAs) eficaces y seguros.
Por tanto, el tratamiento de las arritmias ventriculares en pacientes con IC es una necesidad médica desatendida. La IC provoca un remodelado ventricular que convierte al miocardio en un substrato proarritmogénico. Como parte del remodelado, se produce una marcada reducción de la expresión de canales Nav1.5 y Kir2.1 (remodelado eléctrico) lo que disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción intracardiaca y prolonga la duración de la repolarización y del intervalo QT del electrocardiograma.
Nuestro grupo ha identificado en primicia que un péptido de 11 aminoácidos (DECA11), que forma parte de la secuencia del dominio Nterminal del canal Nav1.5 humano, la empagliflozina, y la dapagliflozina (dos inhibidores del cotranportador Naglucosa de las nefronas, indicados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la IC) aumentan la INa y la IK1.
El Objetivo general del Proyecto es sentar las bases para el desarrollo de una terapia farmacológica avanzada y dirigida obtenida a partir de DECA11, capaz de aumentar la INa y la IK1. Nuestra hipótesis es que este tipo de terapia sería una alternativa para el tratamiento de las arritmias ventriculares en pacientes con IC, más segura y eficaz que los FAAs actualmente disponibles, que inhiben las corrientes mencionadas.
Para ello, desarrollaremos los siguientes objetivos específicos:
Las estructuras de empagliflozina y dapagliflozina se utilizarán como plantilla para facilitar la identificación del dominio mínimo activo de DECA11. La complementariedad, multidisciplinariedad y experiencia en investigación traslacional de los tres grupos, nos lleva a proponer que ARCADIA sentará las bases para un cambio de paradigma del tratamiento antiarrítmico.
Pretendemos desarrollar fármacos capaces de revertir el remodelado eléctrico. Por ello, esperamos que el impacto de ARCADIA no sólo sea científico (a nivel clínico y básico) sino que revierta a la sociedad en forma de una terapia innovadora y eficaz que aumente, en lugar de inhibir, las corrientes iónicas.